Agomelatin

Antidepressivum (melatonerger Agonist und serotonerger Antagonist) | Handelsname: Valdoxan

Allgemeine Informationen

Agomelatin wurde 1992 von von der Firma Servier synthetisiert und im Jahre 2009 in Europa als Medikament zugelassen. 

Agomelatin ist ein atypisches Antidepressivum bzw. ein melatonerger Agonist und serotonerger Antagonist und wird unter dem Handelsnamen Valdoxan vertrieben. Zugelassen ist es ab 18 Jahren zur Behandlung von Depressionen. Agomelatin kann schlaffördernd wirken, deshalb ist eine Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit und dem Bedienen von Maschinen möglich. Der Konsum von Alkohol im Zuge einer Agomelatin-Therapie kann zu schweren Leberschäden führen und ist deshalb kontraindiziert!

Das Medikament ist ein neuartiger Ansatz zur Behandlung von Depressionen. Agomelatin hat als einziges Antidepressivum eine hohe Affinität zu den Melatonin-Rezeptoren und wirkt dort als Agonist. Durch die vermehrte Freisetzung des Botenstoffs Melatonin wird in vielen Fällen der Schlaf positiv beeinflusst. Zudem wirkt die Substanz für die Dauer des Schlafes antagonistisch auf gewisse aktivierende Serotonin-Rezeptoren. Dadurch wird der Tiefschlaf gefördert, was wiederum zu einer verbesserten Erholung führen soll.

Eine Weiterentwicklung dieses Wirkmechanismus ist dennoch unwahrscheinlich. Nach diversen Studien konnten keine Fortschritte gegenüber der Ausgangssubstanz (Agomelatin) festgestellt werden. Die Forschungsarbeiten wurden darauf hin eingestellt.   

Indikation
  • Depression
  • Schlafstörungen (off-label use)
Dosierung & Anwendung

Einnahme: 1x täglich Abends unabhängig der Mahlzeiten.
Die Einnahme muss täglich erfolgen (also nicht nur bei unmittelbarem Bedarf).

Dosierung: 25-50mg (pro Tag)

Die Dosierung muss von einem Arzt individuell festgelegt werden. Die Dosis kann somit von der Standartdosierung abweichen. Je nachdem ist eine höhere oder tiefere Dosis erforderlich.

Antidepressiva werden grundsätzlich langsam „eingeschlichen“. Das heisst, dass im Normalfall mit der niedrigsten Dosis angefangen und diese (nach einigen Tagen/Wochen) schrittweise bis zur Zieldosis erhöht wird. So sollen die Nebenwirkungen minimiert werden.

Gleich verhält es sich beim Absetzen des Medikamentes. Die Dosis wird über Tage bis Wochen hinweg langsam reduziert (auch bekannt als das „Ausschleichen“). So sollen Absetzerscheinungen verhindert werden.

Ändern Sie nie die Dosis im Alleingang (weder erhöhen noch reduzieren), auch wenn sich Ihr Gesundheitszustand verändert hat. Halten Sie immer zunächst Rücksprache mit Ihrem Arzt!

Pharmakokinetik

max. Plasmakonzentration: nach 1-2 Stunden

Halbwertszeit: 1-2 Stunden

Bioverfügbarkeit: 3-5%

Wirkungseintritt: nach 2-4 Wochen (Sedierung bereits nach 1-2 Stunden)

Diese Werte sind als Durchschnittswerte anzusehen. Je nach Alter, Nahrungsaufnahme und der Kombination mit anderen Medikamenten können diese Werte (teilweise stark) variieren.

Nebenwirkungen

Sehr häufig (mehr als 10%): Kopfschmerzen

Häufig (1-10%): Angst, Müdigkeit, Rückenschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Verstopfungen, Bauchschmerzen, Erbrechen, Schwindel, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, erhöhte Leberwerte, Gewichtszunahme, ungewöhnliche Träume. Leberfunktionsstörungen.

Gelegentlich (0.1-1%): Schwitzen, Hautausschläge, Juckreiz, Nesselfieber, Tinnitus, verschwommenes Sehen, Missempfindungen der Haut (Kribbeln, Taubheitsgefühl etc.), unruhige Beine, Unruhe, Aggression, Albträume, Verwirrtheit, Migräne, Gewichtsabnahme, Suizidgedanken, Manie/Hypomanie, veränderte Leberwerte.

Selten (0.01-0.1%): Halluzinationen, Gesichtsödem, Angioödem, Hepatitis, Leberinsuffizienz, Gelbsucht, motorische Unruhe, Harnverhalt, erhöhte alkalische Phosphatase.

Weitere (sehr seltene Nebenwirkungen/Einzelfälle/Häufigkeit unbekannt): keine

Warnung: Eine „nur“ gelegentliche aber umso gravierendere Nebenwirkung vor allem zu Beginn der Einnahme oder bei einer Dosiserhöhung kann das Auftreten bzw. die Verstärkung von Suizidgedanken sein. Wenden Sie sich in einem solchen Fall sofort an einen Arzt!

Menschen mit Depressionen und/oder Angststörungen gehen meist automatisch davon aus, sämtliche und/oder die schwersten Nebenwirkungen zu entwickeln. Hierbei kann ein Nocebo-Effekt (ein negativer Placebo-Effekt) entstehen. Diese Annahme ist objektiv nicht begründet. Die meisten Nebenwirkungen verschwinden 3-4 Wochen nach Beginn der Therapie.

Kontraindikationen & Wechselwirkungen

Fragen Sie, bevor Sie Medikamente einnehmen immer Ihren Arzt oder Apotheker bezüglich Nebenwirkungen, Kontraindikationen (Gegenanzeigen) und Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten. Absolut kontraindiziert sind:

  • Leberinsuffizienz
  • Transaminasen-Anstieg >3× des oberen Normwertes
  • gleichzeitig mit starken CYP1A2-Inhibitoren (wie z.B. Fluvoxamin)
  • Schwangerschaft & Stillzeit

 

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Agomelatin wird hauptsächlich durch ein einzelnes Enzymsystem im Körper abgebaut. Andere Wirkstoffe, die dieses Enzymsystem behindern, können die Wirkung von Agomelatin verstärken. So führt die gleichzeitige Gabe des Psychopharmakons Fluvoxamin oder des Antibiotikums Ciprofloxacin zu einem 60-fachen Anstieg der Agomelatin-Konzentration im Blut. Das verstärkt die Nebenwirkungen derartig, dass diese Kombinationen verboten sind.

Die Kombination von Agomelatin mit weiblichen Geschlechtshormonen (Östrogenen) erhöht ebenfalls, aber mäßig, die Agomelatin-Blutkonzentration. Gleiches gilt für Wirkstoffe wie Propranolol (Betablocker) und Grepafloxacin sowie Enoxacin (beides Antibiotika). Deshalb werden solche Kombinationen vom Arzt nur mit Vorsicht verschrieben.

Agomelatin hat selbst keinen Einfluss auf die Wirkung anderer Substanzen.

Schwangerschaft & Stillzeit

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Agomelatin bei Schwangeren vor. Eine Anwendung in der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Agomelatin in die Muttermilch beim Menschen übergeht. Zur Sicherheit sollte abgestillt werden.

Studien

 

Vergleich mit Placebo: Agomelatin ist in mehreren, vorwiegend kurzen Doppelblindstudien in erster Linie mit Placebo verglichen worden; das Medikament wurde bei Personen mit einer mittelschweren bis schweren Depression («major depression») geprüft. Die Beurteilung der Wirksamkeit beruhte dabei meistens auf der Veränderung der Punktezahl auf der «Hamilton Depression Rating Scale 17» (HAM-D17) und zum Teil noch auf anderen Skalen. Während die publizierten Studien eine antidepressive Wirkung annehmen lassen, konnte in einigen nicht-publizierten Studien keine signifikante Wirkung gezeigt werden.

In zwei 6 Wochen dauernden Vergleichen (n=450) mit Placebo wurde die Agomelatin-Tagesdosis nach 2 Wochen von 25 auf 50 mg gesteigert, wenn jemand bis dann nicht auf die Behandlung angesprochen hatte. Nach 6 Wochen ergab sich für die aktiv Behandelten eine signifikant bessere Wirkung als für die mit Placebo Behandelten. In der einen Studie betrug der Unterschied der HAM-D17-Punktezahl durchschnittlich 2,4. in der anderen 3,4. In drei anderen, ebenfalls 6 Wochen dauernden, bisher unpublizierten Studien fand sich jedoch in den HAM-D17-Werten kein signifikanter Unterschied zwischen Agomelatin (25 mg/Tag, in einer Studie auch 50 mg/Tag) und Placebo.

Zwei Studien, die 8 Wochen dauerten und beide je über 500 Behandelte umfassten, ergaben bezüglich der Wirksamkeit verschiedener Tagesdosen widersprüchliche Resultate: in der einen Studie ergaben 25 mg/Tag, aber nicht 50 mg/Tag eine bessere Wirkung auf die Depression als die Placebobehandlung, in der anderen Studie war es umgekehrt.

In zwei Studien wurde auch untersucht, ob Agomelatin das Rezidiv einer Depression verhüten kann: Personen, deren Depression auf eine 8- bis 10-wöchige Agomelatin-Behandlung angesprochen hatte, erhielten während 24 oder 26 Wochen doppelblind Agomelatin oder Placebo. Ein Rückfall war als HAM-D17-Wert von 16 oder darüber bzw. als versuchter oder vollendeter Suizid definiert. Eine dieser Studien – in der zusätzlich ein Studienabbruch wegen ungenügender Wirkung als Rückfall galt – ist publiziert: unter Agomelatin kam es bei 20,6%, unter Placebo bei 41,4% zu einem Rückfall. In der anderen, nicht veröffentlichten Studie war die Rückfallhäufigkeit unter Agomelatin (25,9%) praktisch gleich wie unter Placebo (23,5%).

Vergleich mit Paroxetin: In einer doppelblinden Dosis-Findungsstudie wurden bei insgesamt 711 Personen Agomelatin-Tagesdosen von 1 mg, 5 mg und 25 mg während 8 Wochen mit Placebo und mit Paroxetin (20 mg/Tag) verglichen. Gegenüber Placebo war die Punktezahl auf der HAM-D17 unter der 25-mg-Dosis und unter Paroxetin im Studiendurchschnitt signifikant kleiner. Die Zahl der sogen. «Responder» (Personen, bei denen die Punktezahl um mindestens 50% abgenommen hatte) war am Ende der Studie in der 1-mg-Agomelatin-Gruppe am grössten (62,5%) und in der 25-mg-Gruppe annähernd gleich hoch (61,5%); in der Placebo-Gruppe waren 46,3% Responder.

Vergleich mit Fluoxetin: Obwohl mehrere Studien auch Gruppen umfassten, die selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) erhielten, war der Vergleich von Agomelatin und SSRI bezüglich antidepressiver Wirkung nur in einer Studie der primäre Endpunkt: In einer 8-wöchigen Doppelblindstudie mit 515 Behandelten wurde Fluoxetin (20-40 mg/Tag) mit Agomelatin (25-50 mg/Tag) verglichen. In dieser Studie hatte es keine Placebogruppe. Am Studienende war der HAM-D17-Wert unter Agomelatin – statistisch signifikant – um 1,49 niedriger als unter Fluoxetin. In Bezug auf die Zahl der Responder fand sich kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Agomelatin hatte insbesondere eine vorteilhafte Wirkung auf den Schlaf.

Vergleich mit Vortioxetin: In einer 12-wöchigen doppelblinden Vergleichsstudie gegenüber Vortioxetin zeigte sich Vortioxetin Agomelatin überlegen.

Der Autor hat keine Beziehungen zu den Herstellern und ist nicht am Verkauf der erwähnten Produkte beteiligt.
Dieses Medikament ist rezeptpflichtig. Die Einnahme muss ärztlich überwacht werden.